Il conclave è significativo per due motivi: primo, perché il neoeletto fu l'ultimo papa non italiano fino all'elezione di Giovanni Paolo II nel 1978; in secondo luogo, perché per l'ultima volta fu scelto un cardinale non presente al conclave.
Alla morte di Leone X i cardinali elettori erano 48. Al conclave ne parteciparono 39, e di questi ben 36 erano italiani. Furono invece 9 i cardinali che non parteciparono al conclave, ed erano tutti stranieri. Nel collegio cardinalizio erano rappresentate tutte le grandi famiglie italiane dell'epoca: Farnese, Gonzaga, de' Medici, Piccolomini, Cibo, Pallavicino, Colonna e Orsini.
Durò 14 giorni, e vide lo scontro tra due fazioni politiche: i cardinali sostenitori dell'imperatore Carlo V e quelli che parteggiavano per il re francese Francesco I. Evidentemente la situazione politica internazionale si rifletteva anche all'interno del collegio cardinalizio.
Favorito dell'imperatore era il cugino del defunto papa, Giulio de' Medici, osteggiato invece dal re francese, che minacciò uno scisma nel caso in cui fosse stato eletto; Enrico VIII d'Inghilterra sosteneva con forza la candidatura del proprio ministro, il cardinal Thomas Wolsey, il quale tuttavia non raggiunse in tempo Roma.
Gli scrutini furono in tutto 13, uno per ogni giorno di conclave a partire dal 28 dicembre. Ma nessuno portò alla maggioranza richiesta. A risolvere l'impasse in cui si trovava il conclave fu lo stesso Giulio de' Medici, che, la mattina del 9 gennaio, propose una candidatura neutrale nella persona del vescovo di Tortosa, Adriaan Florenszoon Dedel. In realtà, questo cardinale, originario di Utrecht, era stato maestro e pedagogo di Carlo V e dunque la sua candidatura fu gradita all'imperatore.
Alla proclamazione della sua elezione i romani si risentirono per la scelta di uno straniero e reagirono con fischi, insulti e sassate. Il nuovo pontefice, che si trovava in Spagna, raggiunse Roma solo il 27 agosto 1522.
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